Huvud / Undersökningen

Amiodaroninducerad hypotyreoidism

Amiodaron-inducerad tyrotoxikos är ett brott mot en patients sköldkörtelstatus medan de tar det antiarytmiska läkemedlet Cordarone, vilket kardiologerna ofta vill ordinera. I det här fallet kan en sköldkörteln fungera, både efter en kort tidsperiod från starten av läkemedelsintaget och efter en lång tid efter avbrytandet av amiodaron. Författaren till artikeln är Aina Suleymanova. Endokrinolog från Baku och administratören av detta projekt.

Amiodaron ingår i det farmakologiska jodhaltiga läkemedlet "Cordarone". Och alla problem som uppstår i sköldkörteln som ett resultat av att ta Kordaron är förknippade med det höga jodinnehållet i det senare. Med bara en tablett av läkemedlet levereras 74 mg jod i kroppen!

I artikeln "Om produkter som innehåller jod" konstaterades det redan att en vuxen behöver cirka 150-200 mikrogram jod per dag. 74 mg är lika mycket som 75 000 mcg jod. Det innebär att denna dos överstiger den dagliga 350-500 gånger! På grund av ofullständig smältbarhet av den angivna storskaliga överdoseringen observeras inte, men det är i vilket fall som helst fråga om ett överskott av jod, och långvarig användning av amiodaron provocerar utvecklingen av störningar i syntesen av sköldkörtelhormoner. Ofta handlar förskrivna patientbehandlingsregimer om stora dagliga doser av läkemedlet.

Förutom amiodaroninducerad tyrotoxikos kan tagande av cordaron orsaka hypotyroidism. Enligt den moderna definitionen uttrycks någon sköldkörtelpatologi hos patienter som får cordaron med termen "amiodaroninducerad thyropati".

Amiodaron-inducerad tyrotoxikos eller hypotyroidism?

Administreringen av amiodaron kan ha olika effekter på sköldkörtelns funktion: å ena sidan finns risk för tyrotoxikos på grund av utvecklingen av jodbaserad; Å andra sidan stör syntesen av sköldkörtelhormoner som ett resultat av att blockera organisationen av jod. Denna effekt kallas Wolf-Chaykov-effekten.

I regel medför amiodaron i regioner med normal daglig konsumtion av detta spårämne hypothyroidism. Personer med ett underskott i jodförbrukningen utvecklar ofta tillstånd av hypertyreoidism (tyrotoxikos). I sin tur är amiodaroninducerad tyrotoxikos uppdelad i två typer: I och II.

  1. Typ I kan utvecklas hos patienter med en redan existerande sköldkörtelnormalitet (Graves sjukdom i latent form, noder i körteln).
  2. Typ II utlöses genom förstöring av körtelvävnad som ett resultat av ett överskott av jod.

Det noterades också att äldre kvinnor är mer benägna att drabbas av hypothyroidism medan de tar cordaron. Dessutom är en hög titer av antikroppar mot TPO och anti-TG också en faktor som ökar risken för att utveckla amiodaroninducerad hypotyroidism.

Kliniken för amiodaroninducerad hypotyroidism och tyrotoxikos skiljer sig inte från kliniken för hypofunktion och hyperfunktion i sköldkörteln som ett resultat av andra orsaker. När hypofunktion kommer att observeras: torr hud, trötthet, håravfall, chilliness, bradyarytmi, förstoppning, svullnad, förlust av koncentration, dåsighet under dagen. Läs mer om symtom på hypofunktion här.

När hyperfunktion: svaghet i musklerna, lågkvalitativ feber, takykardi, handskakning, viktminskning, ökad aptit, diarré etc. Läs mer om symtomen på hypertyreoidism här.

Hur diagnostiseras amiodaron-inducerad thyropati?

Hypotyreoidism vid samtidig behandling med amiodaron utvecklas vanligen kort tid efter behandlingens början, i motsats till tyrotoxikos. När man samlar historien är det viktigt att vara uppmärksam på förekomsten av sköldkörtelpatologi hos en patient, vilket ökar risken för amiodaroninducerad tyrotoxikos.

Den senare kännetecknas av att symptom uppträder när som helst från början av amiodaronbehandling. Vissa patienter kan utveckla hypertyreoidism även efter 1-1,5 år efter att läkemedlet har avbrutits. I typ I-tyrotoxikos, samtidigt med tyrotoxikos, exofthalmos och en förstorad sköldkörtel (goiter) kan förekomma.

En laboratorieundersökning av amiodaroninducerad thyropati bekräftar förekomsten av hypotyreoidism (hög TSH och låg eller normal fri T4 och T3) eller tyrotoxikos (låg TSH och hög eller normal fri T4 och T3).

I diagnosen kan dessutom användas scintigrafi och ultraljud av sköldkörteln. I typ I kommer det att finnas en ökning i körvolymen och / eller närvaron av knölar i körtelvävnaden, kan blodflödeshastigheten ökas. Technetium scintigrafi visar en ojämn fördelning av läkemedlet med ökad anfallsfoci.

Behandling av amiodaroninducerad thyropati

Målet med behandlingen är i alla fall att normalisera den hormonella bakgrunden och återgå till tillståndet av eutyroidism. I vissa fall leder avskaffandet av läkemedlet i sig själv till att återställa eutyroidism om några månader. Tyvärr är det inte alltid möjligt att avbryta amiodaron, eftersom det finns fall där läkemedlet är ordinerat av hälsoskäl.

Hypothyroidism-behandling är baserad på ersättningsbehandling med syntetiskt tyroxin, vars dos kan överstiga dosen vid behandling av hypotyroidism i samband med en annan patologi. Patienten fortsätter emellertid ofta att ta antiarytmisk behandling med cordaron. Syftet med ersättningsbehandling är att normalisera TSH-nivån och hålla nivån av T4 fri närmare den övre gränsen för normala värden. På grund av det faktum att denna kategori av patienter ofta lider av allvarlig hjärtpatologi är de initiala doserna av eutirox ganska låga (12,5 mcg), dosen ökas med ett intervall på 4-6 veckor.

Behandling av tyrotoxikos beror på dess typ. Typ I amiodaron-inducerad tyrotoxicos stoppas genom att förskriva höga doser tionamider (propyltiuracil, tyrosol). Detta kan kräva en mycket längre tid från början av behandlingen till uppnåendet av eutyroidism än med Graves sjukdom. Med denna typ av tyrotoxikos, om möjligt, är det nödvändigt att avbryta läkemedlet och diskutera med en kardiologer möjligheten att överföra till ett antiarytmiskt läkemedel i en annan grupp.

Typ II amiodaroninducerad tyrotoxikos i närvaro av milda symptom kan inte behandlas (hålls under dynamisk observation). I allvarliga fall får patienterna glukokortikoider i ca 3 månader.

I avsaknad av effekten av konservativ behandling, såväl som i fall där administrering av höga doser av dessa läkemedel är associerad med progressionen av hjärtfel, indikeras kirurgisk behandling.

3,10. Amiodaron-inducerad thyropati

Amiodaron (cordaron) används i stor utsträckning som ett effektivt antiarytmiskt medel och i många situationer är det det valfria läkemedlet och orsakar ofta ett antal förändringar i ämnesomsättningen av sköldkörtelhormoner och sköldkörtelpatiologin (tabell 3.30).

Amiodaron innehåller en stor mängd jod (39 viktprocent) och är ett bensofuranderivat, vilket är strukturellt lik T4-molekylen. När man får amiodaron administreras 7-21 g jod dagligen till kroppen (det fysiologiska behovet av jod är cirka 200 μg). Amiodaron ackumuleras i stora mängder i fettvävnad och lever. Halveringstiden är i genomsnitt 53 dagar eller mer, och därför kan amiodaroninducerad thyropati inträffa långt efter att läkemedlet avbrutits.

Amiodaron stör metabolismen och reglering av sköldkörtelhormoner på alla nivåer. Genom inhibering av deodinas av typ 2 stör den omvandlingen av T4 till TK i hypofysen hos thyroidceller, vilket resulterar i en minskning av hypofysens känslighet för sköldkörtelhormoner. I detta avseende bestäms hos många patienter som får amiodaron, speciellt i början av behandlingen, en liten ökning av TSH-nivån med normala nivåer av sköldkörtelhormoner (euthyroid hyperthyrotropinemi). Det största kliniska problemet är amiodaron-inducerad tyrotoxikos, och det finns två varianter av denna sjukdom.

Tabell. 3,30. Amiodaron-inducerad thyropati

Innehållet i amiodaron stor mängd jod och likheten i struktur med tyroxinmolekylen

Jodinducerad tyrotoxikos, direkt toxisk effekt av läkemedlet på thyrocyter, provokation av AIT-progression

30-50% av patienterna som får amiodaron

De viktigaste kliniska manifestationerna

Symtom på tyrotoxikos eller hypotyroidism; ofta asymptomatisk

Uppskattning av sköldkörtelfunktion, sköldkörtelscintigrafi

Euthyroid hyperthyrotropinemia vs. sann hypotyreoidism 1 vs. Typ 2 tyrotoxikos, liksom andra sjukdomar som uppstår med tyrotoxikos

Ökning av TSH-nivån i normal T4 medan amiodaron tas emot behöver ingen behandling. vid hypotyroidism indikeras ersättningsterapi. Typ 1-tyrotoxikos - en dashrest, behandling 131 eller thyroidektomi efter uppnående av eutyroidism; typ 2-tyrotoxikos - glukokortikoider, med långvarig frånvaro av effekt och återkommande - thyroidektomi

Amiodaroninducerad tyrotoxikos typ 1 (AmIT-1) utvecklas som ett resultat av intag av överskott av jod, det är faktiskt vi talar om jodinducerad tyrotoxikos. Det uppstår mot bakgrunden av den tidigare existerande multinodulära goiteren och funktionell autonomi hos sköldkörteln, eller det handlar om induktionen av manifestationen av BG. Amiodaroninducerad typ 2-tyrotoxikos (AmIT-2) är mycket vanligare och beror på den direkta toxiska effekten av amiodaron på thyrocyter, vilket resulterar i att specifik tyreoidit utvecklas med destruktiv tyrotoxikos och dess karakteristiska fasflöde. Slutligen kan hypothyroidism utvecklas som ett resultat av att amiodaron tas; eftersom det är vanligast hos kvinnor med en tidigare existerande transport av AT-TPO, verkar det som att det handlar om induktion av jodöverflödig progression av AIT.

Vissa förändringar i sköldkörteln förekommer förr eller senare hos 30-50% av patienterna som får amiodaron. Oftast talar vi om eutyroid hypertyrotropinemi, vilket inte kräver aktiva terapeutiska åtgärder. I regioner med normalt och högt jodintag är amiodaroninducerad hypotyreoidism relativt vanlig, och i jodbristande regioner förekommer amiodaroninducerad tyrotoxikos.

Bestäms av sköldkörtelns funktionella tillstånd. Hypothyroidism har oftast inga specifika kliniska manifestationer och är etablerad i processen med en dynamisk bedömning av sköldkörtelfunktionen under administrering av amiodaron. AmIT-2 har oftast ganska dåliga kliniska symtom på grund av att kardiovaskulära symptom på tyrotoxikos elimineras samtidigt som amiodaron tas. Här framträder symtom som viktminskning och muskelsvaghet. Hos 80% av patienterna som får amiodaron, minskas aptiten, oavsett funktionen av sköldkörteln. Den kliniska bilden av den mindre vanliga AmIT-1 är ljusare.

Hos patienter som får amiodaron bör en utvärdering av sköldkörtelfunktionen utföras var 6: e månad. I processen upptäcks dessa eller andra förändringar i funktionen av sköldkörteln oftast. Amiodaroninducerad thyropati kan utvecklas ett år efter att läkemedlet har avbrutits, vilket kräver en noggrann studie av alla patienters historia med tyrotoxikos. Särskild uppmärksamhet i detta avseende bör betalas till äldre patienter med hjärtarytmi. När en thyrotoxicos detekteras hos en patient, visar han sig att genomgå scintigrafi av sköldkörteln som tillåter differentiering av AmIT-1 och AmIT-2 (tabell 3.29). Dessutom är en karakteristisk egenskap hos sistnämnda en signifikant ökning av fritt T4-nivå - ofta mer än 60-80 pmol / l (normen är 11-21 pmol / l) med en paradoxalt dålig klinisk bild. Nivån på fri TZ på samma gång på grund av en överträdelse av omvandlingen av T4 ökar väldigt måttligt.

Under behandling med amiodaron uppstår eutyroid hypertyrotropinemi ofta, kännetecknad av en liten ökning av TSH-nivån med normal T4. Vid hypotyroidism inducerad av amiodaron sker en signifikant minskning av T4, vilket kräver utnämning av ersättningsbehandling. Differentiell diagnostik av AmIT-1 och AmIT-2 är baserad på data från sköldkörtelscintigrafi (tabell 3.31).

Tabell. 3,31. Differentiell diagnos av typer av amiodaroninducerad tyrotoxikos

Hypothyroidism orsakad av droger och andra exogena substanser (E03.2)

Version: Handbok om sjukdomar MedElement

Allmän information

Kort beskrivning

klassificering

Etiologi och patogenes


etiologi

Amiodaron innehåller en stor mängd jod (39 viktprocent); En tablett (200 mg) av läkemedlet innehåller 74 mg jod, vars metabolism frigör ca 7 mg jod per dag. När du får amiodaron administreras 7-21 g jod dagligen till kroppen (det fysiologiska behovet av jod är cirka 200 μg).
Amiodaron ackumuleras i stora mängder i fettvävnad och lever. Halveringstiden för läkemedlet är i genomsnitt 53 dagar eller mer, och därför kan amiodaroninducerad thyropati förekomma långt efter att läkemedlet avbrutits.
Som behandling för livshotande ventrikelarytmier godkändes amiodaron för användning 1985. Amiodaron är också effektivt vid behandling av paroxysmal supraventrikulär takykardi, förmaksflimmer och förmaksfladder. Användningen av läkemedlet minskar risken för kardiovaskulär mortalitet och ökar överlevnaden hos patienter med hjärtsvikt.


patogenes

Amiodaron stör metabolismen och reglering av sköldkörtelhormoner på alla nivåer. Genom att hämma deodinas av typ 2 stör den T-omvandlingen.4 och tW i sköldkörtelceller i hypofysen, vilket resulterar i en minskning av hypofysens känslighet för sköldkörtelhormoner. Hos många patienter som får amiodaron, speciellt i början av behandlingen, bestäms en liten ökning av TSH-nivån med normala nivåer av sköldkörtelhormoner (euthyroid hyperthyrotropinemi).

Sköldkörtelnfunktion orsakad av amiodaron

Publicerad den:
Klinisk farmakologi och terapi, 2012, 21 (4)

S.V. Moiseev, 1 N.Yu.Sviridenko 2
1 Institutionen för terapi och professionella sjukdomar hos de första MGMU-domarna. IM Sechenov, Institutionen för internmedicin, Fakulteten för grundmedicin, Moskva State University MV Lomonosov, 2 Endokrinologiska forskningscentret för den ryska akademin för medicinsk vetenskap. Diskussionen om diagnos och behandling av sköldkörtelns dysfunktion under behandling med amiodaron diskuteras.
Nyckelord. Amiodaron, hypotyroidism, tyrotoxikos.

I över 40 år är amiodaron fortfarande ett av de mest effektiva antiarytmiska läkemedlen och används ofta för att behandla både supraventrikulärt (främst förmaksflimmer) och ventrikulära arytmier. Amiodaron blockerar kaliumkanaler (klass III-effekt), orsakar en enhetlig förlängning av myokardrepolarisering och ökar varaktigheten av den refraktära perioden hos de flesta hjärtvävnader. Dessutom blockerar den natriumkanaler (klass I-effekt) och minskar hjärtledningen, har en icke-konkurrerande b-adrenoceptor-blockerande effekt (klass II-effekt) och undertrycker långsamma kalciumkanaler (klass IV-effekt). Egenheten hos amiodaron är låg arytmogenicitet, vilket skiljer det från de flesta andra antiarytmiska läkemedel. Samtidigt orsakar amiodaron olika extrakardiella effekter, främst förändringar i sköldkörtelfunktionen, som observeras hos 15-20% av patienterna [1]. När de uppträder, står läkaren alltid inför ett svårt dilemma: ska amiodaron avbrytas eller kan du fortsätta behandling mot bakgrund av antityroid eller thyroid hormonersättningsterapi? Ett stort antal inhemska och utländska publikationer som ägnas åt amiodaron-inducerad sköldkörtelfunktion vittnar för fortsatt intresse för detta problem [2-4].

Vilka är mekanismerna för att förändra sköldkörtelfunktionen med amiodaron?

Amiodaronmolekylen har liknande struktur i tyroxin (T4) och innehåller 37% jod (dvs ca 75 mg jod finns i en 200 mg tablett). När amiodaron metaboliseras i levern, frigörs ca 10% av jod. Beroende på dosen av läkemedlet (200-600 mg / dag) når mängden fri jod som kommer in i kroppen sålunda 7,2-20 mg / dag och överstiger väsentligt det dagliga intaget som rekommenderas av WHO (0,15-0,3 mg / dag). Hög jodbelastning ger en skyddande undertryckning av bildandet och frisättningen av T4 och T3 (Wolff-Chaikoff-effekten) under de första två veckorna efter starten av behandlingen med amiodaron. Men i slutändan "skjuter" sköldkörteln "från verkan av denna mekanism, vilket gör det möjligt att undvika utveckling av hypothyroidism. Koncentrationen av T4 normaliseras eller till och med ökas. Amiodaron inhiberar också typ 5'-monodeiodinas I och hämmar omvandlingen av T4 till triiodotyronin (T3) i perifera vävnader, främst sköldkörteln och levern, och minskar också clearance av T4 och omvänd T3. Som ett resultat ökar serumnivåerna av fri T4 och omvänd T3, och koncentrationen av T3 minskar med 20-25%. Den inhiberande effekten kvarstår under behandling med amiodaron och i flera månader efter det att den har avbrutits. Dessutom hämmar amiodaron hypofysen 5'-deiodinas typ II, vilket leder till en minskning av innehållet i T3 i hypofysen och en ökning av serumkoncentrationen av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) genom återkopplingsmekanismen [5]. Amiodaron blockerar posten av sköldkörtelhormoner från plasma till vävnader, i synnerhet levern. Detta reducerar den intracellulära koncentrationen av T4 och följaktligen bildandet av T3. Dezetylamidogaron - den aktiva metaboliten av amiodaron - blockerar interaktionen mellan T3 och cellulära receptorer. Dessutom kan amiodaron och dezetylamidaron ha en direkt toxisk effekt på sköldkörtelns follikelceller.

Förändringar i nivåerna av sköldkörtelhormoner och TSH observeras redan under de första dagarna efter administrering av amiodaron [6]. Läkemedlet påverkar inte innehållet i tyroxinbindande globulin, därför förändras koncentrationerna av totalt och fritt sköldkörtelhormoner i enriktning. Inom tio dagar efter behandlingens början är det en signifikant ökning av TSH och omvänd T3 (cirka 2 gånger) och lite senare - T4, medan koncentrationen av totalt T3 minskar. Vid ett senare tillfälle (> 3 månader) är koncentrationen av T4 cirka 40% högre än den initiala och nivån på TSH normaliseras. Vid långvarig behandling reduceras koncentrationerna av total och fri T3 eller ligger vid normens nedre gräns (Tabell 1) [5]. Dessa störningar kräver ingen korrigering, och diagnosen amiodaroninducerad tyrotoxikos bör inte baseras endast på detektering av förhöjda nivåer av thyroxin [2].

Mekanismerna för sköldkörteln dysfunktion orsakad av amiodaron inkluderar effekterna av jod, vilket är en del av läkemedlet, liksom andra effekter av amiodaron och dess metabolit (blockad av T4 till T3-transformation och clearance av T4, undertryckande av sköldkörtelhormoner i vävnaden, direkt effekt på sköldkörtelfollikulära celler körtel).

Tabell 1. Förändringar i sköldkörtelhormonnivåer under behandling med amiodaron

Hur ofta kontrollerar sköldkörtelfunktionen under behandling med amiodaron?

Alla patienter före behandling med amiodaron bör bestämma indikatorer på sköldkörtelfunktion, sköldkörtelperoxidasantikroppar, samt en ultraljudsundersökning av sköldkörteln [1,2]. Serum nivåer av TSH, fri T4 och T3, det är lämpligt att mäta igen efter 3 månader. Hos patienter med eutyroidism används hormonnivåer under denna period som referensvärden för framtida jämförelser. Senare var 6: e månad serumkoncentrationen av TSH bör övervakas, medan andra hormonnivåer endast mäts i fall då TSH-innehållet är onormalt eller det finns kliniska tecken på sköldkörtelfunktion. Bestämning av titrar av antikroppar mot sköldkörteln i dynamiken är inte nödvändig, eftersom amiodaron inte orsakar autoimmuna störningar eller orsakar dem extremt sällan. Baslinjebyte i sköldkörtelhormon och TSH-nivåer, liksom närvaron av autoantikroppar, ökar risken för sköldkörtelstörning vid behandling med amiodaron [7,8]. En betydande andel patienter med sköldkörtelnysfunktion orsakad av amiodaron har emellertid inga funktionella eller strukturella tecken på dess nederlag före behandling med detta läkemedel. Varaktigheten av behandlingen med amiodaron och den kumulativa dosen av läkemedlet är uppenbarligen inte prediktorer för utveckling av sköldkörtelfunktion [9].

Det bör noteras att läkare ofta inte följer rekommendationerna för övervakning av sköldkörtelns funktion under behandling med amiodaron i normal klinisk praxis. Till exempel, enligt en studie som genomfördes i Nya Zeeland, uppmättes indikatorer för sköldkörtelfunktion hos 61% av patienterna som började behandling med amiodaron på sjukhuset och efter 6 och 12 månader var endast 32% och 35% av patienterna som fortsatte behandlingen [10]. Liknande data citeras av amerikanska författare [11]. I denna studie översteg den initiala frekvensen för att bestämma indikatorer på sköldkörtelfunktionen före behandlingstiden med amiodaron i universitetssjukhuset 80%. I dynamiken var dock övervakningen av de relevanta indikatorerna med rekommenderade intervaller endast utförd hos 20% av patienterna.

Före behandling med amiodaron bör indikatorer på sköldkörtelfunktion och antikroppar mot tyroperoxidas bestämmas och en ultraljudsundersökning av sköldkörteln bör genomföras. Under behandlingen är det nödvändigt att övervaka TSH-nivån var sjätte månad. Ökad tyroxinnivå med amiodaronbehandling är inte i sig ett kriterium för diagnos av tyrotoxikos.

Epidemiologi av sköldkörteldysfunktion under behandling med amiodaron

Behandling med amiodaron kan vara komplicerad av både hypotyroidism och tyrotoxikos. Data om frekvensen av sköldkörtelfunktion orsakad av amiodaron varierar ganska mycket (i genomsnitt 14-18%) [2]. Tydligen beror det på det faktum att det beror på den geografiska regionen, förekomsten av jodbrist i populationen, liksom egenskaperna hos patientprovet (patientens ålder och kön, förekomst av sköldkörtelsjukdom) och andra faktorer. Till exempel varierade frekvensen av hypotyroidism som orsakades av amiodaron från 6% i länder som kännetecknas av lågt jodintag till 16% med tillräckligt med jodintag [5]. Risken för dess utveckling var högre hos äldre och kvinnor, vilket antagligen återspeglade den högre förekomsten av sköldkörtelsjukdom i dessa patientprover. Till exempel, hos kvinnor med sköldkörtel autoantikroppar, var risken att utveckla hypotyroidism med amiodaron 13 gånger högre än hos män utan antityroidantikroppar. [12] Hypotyreoidism utvecklas vanligen vid behandlingens början med amiodaron och inträffar sällan mer än 18 månader efter starten av behandlingen.

Frekvensen för amiodaroninducerad tyrotoxikos är 2-12% [5]. Thyrotoxikos kan utvecklas när som helst efter starten av behandlingen, liksom efter avbrytande av antiarytmisk behandling. Till skillnad från hypotyreoidism är det vanligare med jodbrist hos befolkningen (till exempel i Centraleuropa) och mindre ofta med adekvat jodintag (till exempel i Förenta staterna och Förenade kungariket). Enligt undersökningar av amerikanska och europeiska endokrinologer råder hypotyreoidism i strukturen av sköldkörtelfunktion i Nordamerika (66% av fallen) och i Europa-thyrotoxikos (75%) [13]. I en tillräckligt stor studie i Nederländerna skilde sig dock incidensen av tyrotoxikos och hypotyreoidism i genomsnitt 3,3 år efter starten av behandling med amiodaron hos 303 patienter inte så mycket och uppgick till 8% respektive 6% [14].

I den ryska studien hade 133 patienter i åldern 60 år som fick amiodaron i 1 till mer än 13 år en subklinisk hypotyroidism på 18% (tydligen endast 1,5%) och tyrotoxikos 15,8% [15]. Hos patienter med sköldkörtelns initiala samtidiga patologi var frekvensen av funktionsnedsättning mot bakgrunden av amiodaron cirka 2 gånger högre än hos patienter utan sköldkörtelsjukdom. Samtidigt, i en annan studie av 66 patienter som fick amiodaron i mer än ett år, var hypothyroidismens frekvens jämförbar med den i föregående studien (19,2%), men tyrotoxikos utvecklades mycket mindre ofta (5,8%) [7]. Förutsägare av tyrotoxikos var yngre ålder och manlig kön.

Trots variationen i epidemiologiska data är det uppenbart att behandling med amiodaron, hypotyreoidism (under de första 3-12 månaderna) och tyrotoxikos (när som helst och efter avbrytande av läkemedlet) är relativt vanliga. Sannolikheten för dysfunktion ökar kraftigt när den är initialt skadad, därför bör symtomen på sköldkörteln dysfunktion kontrolleras särskilt noggrant.

Amiodaronhypothyroidism

Såsom angivits ovan orsakar intaget av jod i amiodaron undertryckandet av bildandet av sköldkörtelhormoner (Wolff-Chaikoff-effekt). Om sköldkörteln "saknar" från denna mekanisms verkan utvecklas hypotyroidism. Ett överskott av jod kan orsaka manifestation av en sköldkörtelsjukdom, såsom autoimmun sköldkörtel, som hos en signifikant andel patienter med hypothyroidism inducerad av amiodaron, detekteras antityroidala antikroppar [12]. I sådana fall är hypofunktionen hos sköldkörteln vanligtvis bevarad efter avskaffandet av amiodaron.

Kliniska manifestationer av hypothyroidism vid behandling med amiodaron är typiska för detta tillstånd och inkluderar trötthet, letargi, kallintolerans och torr hud, men goiter är sällsynt. Frekvensen av goiter hos patienter med hypothyroidism är omkring 20% ​​i frånvaro av jodbrist i regionen, men i de flesta fall bestäms den före behandling med amiodaron [16].

Hos de flesta patienter som får amiodaron är symptomen på hypothyroidism frånvarande. Diagnosen görs på grundval av en ökning av TSH-nivåerna i serum. Med uppenbar hypothyroidism reduceras nivåerna av totalt och fritt T4. T3-nivån bör inte användas för diagnostiska ändamål, eftersom den kan reduceras hos patienter med eutyroidism på grund av undertryckandet av omvandlingen av T4 till T3 genom verkan av amiodaron.

Thyrotoxicosis orsakad av amiodaron

Det finns två varianter av tyrotoxikos orsakad av amiodaron, vilka skiljer sig åt i deras utvecklingsmekanismer och behandlingsmetoder [1, 2, 8, 17]. Typ 1 tyrotoxikos utvecklas hos patienter med sköldkörtelsjukdom, inklusive nodular goiter eller en subklinisk variant av diffus giftig goiter. Anledningen till det anses vara intaget av jod, vilket är en del av amiodaron och stimulerar syntesen av sköldkörtelhormoner. Utvecklingsmekanismen för denna variant av tyrotoxikos är identisk med hyperthyroidism vid jodutbyteterapi hos patienter med endemisk goiter. I detta avseende är typ 1-tyrotoxikos vanligare i geografiska regioner med jodbrist i mark och vatten. Typ 2-tyrotoxikos utvecklas hos patienter som inte lider av sköldkörtelsjukdom och är förknippade med en direkt toxisk effekt av amiodaron, vilket orsakar subakut destruktiv tyreoidit och frisättning av syntetiserade sköldkörtelhormoner i blodomloppet. Det finns också blandad thyrotoxikos, som kombinerar egenskaperna hos båda varianterna. Under de senaste åren har vissa författare noterat en ökning av frekvensen av typ 2-tyrotoxikos, som idag förmodligen är den dominerande varianten av sköldkörtelhyperfunktion med användning av amiodaron [18]. Dessa förändringar kan bero på ett mer noggrant urval av kandidater för läkemedelsbehandling [18].

De klassiska symptomen på tyrotoxikos (goiter, svettning, handskakning, viktminskning) med hyperfunktion i sköldkörteln orsakad av amiodaron kan uttryckas något eller inte alls [2], medan kardiovaskulära störningar framträder i klinisk bild, inklusive hjärtklappning, avbrott, andfåddhet vid ansträngning. Möjliga manifestationer av tyrotoxikos vid behandling med amiodaron inkluderar återkommande hjärtrytmstörningar, såsom förmaksflimmer, utveckling av ventrikulär takykardi, ökad angina eller hjärtsvikt [19]. Följaktligen är det i sådana fall nödvändigt att alltid bestämma indikatorerna för funktionen av sköldkörteln. Thyrotoxikos kan leda till en ökning av graden av förstöring av K-vitaminberoende blodkoagulationsfaktorer, så det bör föreslagas med en oförklarlig ökning av känsligheten för warfarin hos patienter med förmaksflimmer som får oral antikoagulant i kombination med amiodaron [1]. Diagnosen av tyrotoxikos fastställs på grundval av en ökning av fritt T4-nivå och en minskning av TSH-koncentrationen. Innehållet i T3 är inte särskilt informativt, eftersom det kan vara normalt.

För att välja rätt behandlingsteknik är det nödvändigt att skilja typ 1 och typ 2-tyrotoxikos [2]. Som angivits ovan är sköldkörtelns initialtillstånd viktigt, först och främst närvaron av nodular goiter som kan detekteras genom ultraljud. I diffusa toxiska goiter antikroppar mot TSH-receptorn kan detekteras. I färgdoppler hos patienter med typ 1-tyrotoxikos är blodflödet i sköldkörteln normal eller förhöjd och i typ 2-tyrotoxikos är den frånvarande eller minskad.

Vissa författare föreslår att använda för differentialdiagnosen av interleukin-6-nivå, vilket är en markör för destruktion av sköldkörteln. Innehållet i denna mediator ökade signifikant med typ 2-tyrotoxikos och förändrades inte eller ökade något med typ I-tyrotoxikos [20]. Vissa studier bekräftade dock inte det diagnostiska värdet av denna indikator. Dessutom kan nivån av interleukin-6 öka med samtidiga sjukdomar, såsom hjärtsvikt. Det föreslogs att koncentrationen av interleukin-6 bör bestämmas i dynamik hos patienter med typ 2-tyrotoxikos och en hög nivå av denna mediator (till exempel under avskaffandet av patogenetisk behandling) [21].

Scintigrafi med 131 I, 99m Tc eller 99m Tc-MIBI används också för differentialdiagnosen av två typer av tyrotoxikos orsakad av amiodaron. Typ 1-tyrotoxicos kännetecknas av en normal eller förhöjd ackumulering av ett radioaktivt läkemedel, medan typ 2-tyrotoxikos reduceras signifikant som ett resultat av förstörelsen av sköldkörtelvävnaden. En del forskare bekräftade dock inte fördelen med scintigrafi med 131I i differentialdiagnosen av två typer av tyrotoxikos vid behandling med amiodaron [22].

En manifestation av tyrotoxikos vid behandling med amiodaron kan vara en återkommande arytmier, en ökning av angina pectoris eller hjärtsvikt. Diagnosen görs på grundval av en minskning av TSH-nivån och en ökning av T4-koncentrationen. I differentialdiagnosen av tyrotoxikos 1 (orsakad av jod) och 2 (cytotoxisk effekt av amiodaron) tar hänsyn till förekomsten av sköldkörtelsjukdom i historien, resultaten av ultraljud med färgdoppler och sköldkörtelscintigrafi, interleukin-6-nivån.

Behandling av sköldkörtelfunktion orsakad av amiodaron

Hypotyreos. Avbrytandet av amiodaron leder i många fall till en återställning av sköldkörtelfunktionen på 2-4 månader [23], även om hypothyroidism vanligtvis kvarstår i närvaro av autoantikroppar. Återhämtning av euthyroidism kan accelereras genom kortvarig användning av kaliumpreklorat, inklusive mot bakgrund av fortsatt behandling med amiodaron [24,25]. Detta läkemedel blockerar jodflödet i sköldkörteln och följaktligen dess inhiberande effekt på syntesen av sköldkörtelhormoner. De flesta författare rekommenderar inte behandling med kaliumperklorat, med tanke på den höga risken för återkommande hypothyroidism efter uttag, samt möjligheten till allvarliga biverkningar, inklusive aplastisk anemi och nefrotiskt syndrom [1.23]

Hos patienter med öppen hypotyreoidism rekommenderas levotyroxinersättningsterapi. Det börjar med en minsta dos på 12,5-25 μg / dag, som gradvis ökas var 4-6 veckor under kontroll av TSH och EKG eller daglig övervakning av EKG [2]. Kriterier för substitutionsbehandlingens effektivitet - reducerande symtom (om någon) och normalisering av TSH-nivån. Vid subklinisk hypotyroidism är omedelbar behandling med levotyroxin berättigad i närvaro av antityroidantikroppar, eftersom det i sådana fall finns en stor sannolikhet för utvecklingen av uppenbar hypofunktion av sköldkörteln [23]. Om det inte finns några autoantikroppar tas beslutet om ersättningsbehandling separat. Kontinuerlig övervakning av sköldkörtelfunktionen (var tredje månad) rekommenderas. Som angivits ovan ökar serum T4-halterna vanligtvis med amiodaronbehandling. Följaktligen kan minskningen till den nedre gränsen för normen i kombination med en ökning av koncentrationen av TSH indikera behovet av ersättningsbehandling [23].

Tyreotoxikos. Thyrotoxikos inducerad av amiodaron är ett farligt tillstånd som är förknippat med ökad dödlighet, särskilt hos äldre patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion [26]. I detta avseende är det nödvändigt att återställa och upprätthålla eutyroidism så snabbt som möjligt. Om det inte är möjligt att fastställa typen av tyrotoxikos, är det nödvändigt att samtidigt verka på olika mekanismer för sköldkörtelskador, särskilt vid svår tyrotoxikos, även om kombinationsbehandling åtföljs av en ökning av frekvensen av biverkningar. Med mild tyrotoxikos, speciellt typ 2, är det möjligt att spontan återställa sköldkörtelfunktionen efter avskaffandet av amiodaron. Men med typ 1-tyrotoxikos är sannolikheten för ett svar på avskaffandet av amiodaron lågt.

För att undertrycka syntesen av sköldkörtelhormoner hos patienter med typ 1-tyrotoxik, används antityroid-läkemedel i höga doser (metimazol 40-80 mg eller propyltiuracil 400-800 mg) [2]. Euthyroidism återställs vanligtvis om 6-12 veckor. Efter laboratorieutjämning av tyrotoxikos reduceras dosen av thyreostatika. I Europa används ofta kaliumperklorat för behandling av typ 1-tyrotoxik, vilket blockerar intaget av jod i sköldkörteldosen och förbättrar responsen på behandling med tionamid. Detta läkemedel ordineras under en relativt kort period (2-6 veckor) i doser högst 1 g / dag för att minska risken för allvarliga biverkningar [27].

Med typ 2-tyrotoxikos (medicinsk destruktiv thyroidit) används kortikosteroider. Prednisolon är ordinerad i en dos av 40 mg / dag, som börjar minska efter 2-4 veckor beroende på det kliniska svaret. Behandlingstiden är vanligtvis 3 månader. Patienternas tillstånd förbättras ofta redan under den första veckan efter starten av kortikosteroidbehandling [28]. Thionamider med typ 2-tyrotoxikos är inte effektiva. Till exempel i en retrospektiv studie fortsatte tecken på hyperfunktion hos sköldkörteln efter 6 veckor hos 85% av patienterna som fick thyrostatika och endast 24% av patienterna till vilka prednison föreskrevs [29]. Behandling med tionamider är berättigad hos patienter med typ 2-tyrotoxikos som inte svarar på behandling med kortikosteroider (sannolikheten för en blandad form av sjukdomen) såväl som hos patienter i vilka en diagnostisk undersökning inte tillåter differentiering av två typer av tyrotoxikos [8]. I det senare fallet föreskrivs en kombination av tionamid och prednison och efter 2 veckor bestäms nivån av fri T3. Om det reduceras med 50% (destruktiv tyreoidit), kan du avbryta tyreostatiken och fortsätta att ta prednisolon. Med en minskning av fritt T3 med mindre än 50% (ökad syntes av sköldkörtelhormoner) fortsätter den thyreostatiska behandlingen och prednisonen avbryts [2].

Med ineffektiviteten hos den kombinerade läkemedelsbehandlingen utförs en subtotal resektion av sköldkörteln eller thyroidektomi [2]. Även om kirurgisk behandling är förknippad med en hög förekomst av komplikationer, inklusive döden, kan fördröjningen i kirurgisk ingrepp associeras med en ännu högre risk [28]. Enligt en retrospektiv studie som utfördes vid Mayo Clinic (USA) [30] var indikationer för kirurgisk behandling hos 34 patienter med amiodaroninducerad tyrotoxikos ineffektiv läkemedelsbehandling (ungefär en tredjedel av fallen), behovet av att fortsätta att få amiodaron, hjärtinsufficiensnedbrytning, svåra symptom hypertyreoidism och hjärtsjukdom som kräver omedelbar återställning av sköldkörtelfunktionen. Hos 80% av patienterna fortsatte behandlingen med amiodaron efter operationen. Kirurgisk behandling är också motiverad av kombinationen av amiodaron-associerad tyrotoxikos med nodulär toxisk goiter [2]. Thyroidektomi utförs företrädesvis under lokalbedövning [31].

I områden med jodbrist i gränsen har patienter med diffus eller nodular goiter, som har en normal eller ökad absorption av en radioisotop, i avsaknad av konservativ terapi effekt, en behandling med radioaktivt jod [2]. Med typ 2-tyrotoxikos är denna behandlingsmetod inte effektiv [8].

Plasmaferes kan användas för att avlägsna sköldkörtelhormoner från cirkulationen, men effekten av denna behandling är vanligtvis övergående. Användningen av plasmaferes också hämmas av höga kostnader och låg tillgänglighet [17]. Effektiviteten av litium i tyrotoxikos orsakad av amiodaron har inte bevisats [17].

Vid hypotyroidism orsakad av amiodaron indikeras sköldkörtelhormonersättningsterapi. Behandlingstaktiken för amiodaronassocierad thyrotoxikos beror på vilken typ av sköldkörtelskada. Med typ 1-tyrotoxikos, ordineras thyrostatika och med typ 2-tyrotoxikos, kortikosteroider. Om det inte är möjligt att fastställa typen av tyrotoxikos är kombinationsterapin motiverad. Med ineffektiviteten av läkemedelsterapi kan utföras kirurgi.

Original amiodaron eller generika

Under senare år har forskare uppmärksammat de möjliga konsekvenserna av att ersätta den ursprungliga Cordarone med amiodarongenerika. M.Tsadok et al. [32] i en retrospektiv studie studerade förekomsten av sköldkörtelfunktion hos 2804 och 6278 patienter med förmaksflimmer som fick den ursprungliga amiodaronen respektive generiska antiarytmiska läkemedlet. Mediandosen av amiodaron i båda grupperna var 200 mg / dag. Frekvensen för utveckling av sköldkörtelfunktion var inte signifikant olika mellan grupperna (oddsförhållande 0,97, 95% konfidensintervall 0,87-1,08). Resultatet av vissa kliniska studier och fallbeskrivningar tyder dock på att utbyte av det ursprungliga läkemedlet med generiska läkemedel kan leda till uttalade förändringar i aktiva substansnivåer och / eller dess metaboliter i blodet och allvarliga kliniska konsekvenser (återkommande arytmier, arytmogena effekter och jämn död) [33]. Den största risken är den frekventa förändringen av generiska amiodaron, som kan skilja sig väsentligt från farmakokinetiska egenskaper. J.Reiffel och P.Kowey [34] undersökte 64 ledande amerikanska arytmologer, som ombads att rapportera om de observerade återkommande arytmier vid ersättning av de ursprungliga antiarytmiska läkemedlen med generika. Ungefär hälften av dem observerade episoder av arytmier (inklusive ventrikelflimmer, ventrikulär takykardi, förmaksflimmer och pre-atriell takykardi), vilka definitivt eller troligen var relaterade till ersättandet av det ursprungliga läkemedlet. Totalt rapporterades 54 återkommande arytmier, inklusive 32 fall av ersättning av Cordarone med amiodaron generisk. Tre patienter dog. I vissa fall bekräftades sambandet mellan återfall av arytmier och ersättning av det antiarytmiska läkemedlet genom upprepad provokation eller analys av serumhalter av läkemedel i plasma. Således hade ungefär hälften av de svarande problemen med att ändra det antiarytmiska läkemedlet, och i alla dessa fall ersattes det ursprungliga läkemedlet med en kopia av det. Enligt J.Reiffel [35] bör antiarytmiska läkemedel inte bytas ut till patienter med livshotande arytmier, arytmier som kan orsaka förlust av medvetande, såväl som i fall där en ökning av läkemedelsnivåerna i blodet kan leda till en arytmogen effekt.

Skulle amiodaron avbrytas för sköldkörtelns dysfunktion?

Vid utveckling av sköldkörtelnfunktion är det önskvärt att avbryta amiodaron, vilket i vissa fall kan leda till återställande av eutyroidism. Avskaffandet av amiodaron är dock möjligt och långt ifrån berättigat i alla fall [28]. För det första är amiodaron ofta det enda läkemedlet som kan styra arytmi. För det andra har amiodaron en lång halveringstid, så dess effekter kan bestå i flera månader. Följaktligen kan avskaffandet av läkemedlet inte leda till en förbättring av sköldkörtelfunktionen och orsaka ett återfall av arytmen. För det tredje kan amiodaron fungera som en antagonist av T3 på hjärtnivå och blockerar omvandlingen av T4 till T3, därför kan avbrytande av terapi till och med orsaka en ökning av hjärt-manifestationer av tyrotoxikos. Dessutom är det ganska svårt att förutsäga följderna av utnämningen av ett nytt antiarytmiskt läkemedel till en patient med tyrotoxikos, vars vävnader, inklusive myokardiet, är mättade med amiodaron. I detta avseende är det säkert för patienter med allvarliga arytmier, särskilt livshotande, att inte avbryta amiodaron, utan att fortsätta behandlingen med detta läkemedel under behandling av sköldkörtelfunktion. Rekommendationerna från American Thyroid Association och American Association of Clinical Endocrinologists 2011 [28] indikerar att beslutet att fortsätta behandlingen med amiodaron vid tyrotoxikos bör göras individuellt efter samråd med en kardiolog. Ryska experter, som har studerat problemet med sköldkörtelstörning orsakad av amiodaron i många år, anser också att det är lämpligt att kompensera för tyrotoxikos eller ersättningsbehandling för hypotyreoidism medan de fortsätter att ta emot amiodaron, om det föreskrivs för primär eller sekundär förebyggande av dödlig ventrikelarytmi eller vid avbrott Läkemedlet är omöjligt av andra skäl (alla former av arytmier som uppstår med allvarliga kliniska symptom, som inte kan elimineras med hjälp av antiarytmisk behandling (2). Som påpekat ovan, i allvarliga fall, om du behöver snabbt återställa sköldkörtelfunktionen och ineffektiviteten av läkemedelsbehandling, kan thyroidektomi utföras.

Utvecklingen av hypothyroidism åtföljs inte av en försämring av amiodarons antiarytmiska effekt och är inte en indikation på att den avbryts, och ersättningsterapi med levothyroxin leder inte till återupptagande av hjärtrytmstörningar [36]. Några små studier har visat möjligheten till effektiv behandling av tyrotoxikos och fortsätter att ta emot amiodaron. Exempelvis S.E. Serdyuk et al. [7] stoppade inte behandlingen med detta läkemedel hos 87% av patienterna med tyrotoxikos orsakad av amiodaron. Hos dessa patienter åtföljdes återhämtningen av eutyroidism med en ökning av den antiarytmiska effekten av amiodaron. F.Osman et al. [37] noterade en jämförbar effekt av behandling för tyrotoxikos orsakad av amiodaron hos patienter som fortsatte och avbröt antiarytmisk behandling med detta läkemedel. Enligt S.Eskes et al. [38] uppnåddes eutyroidism hos alla 36 patienter med typ 2-tyrotoxikos som genomgick patogenetisk behandling med amiodaron. F.Bogazzi et al. [39] i en pilotstudie visade att fortsatt administrering av amiodaron kan fördröja återställandet av eutyroidism hos patienter med typ 2-tyrotoxikos, även om detta faktum måste bekräftas i ytterligare studier.

Kompensation av tyrotoxikos eller ersättningsterapi för hypotyreoidism kan utföras mot bakgrund av fortsatt administrering av amiodaron, om det föreskrivs för primär eller sekundär förebyggande av dödlig ventrikelarytmi eller om läkemedlet inte kan avbrytas av andra orsaker.

Villkor som orsakas av administrering av amiodaron i praktiken av kardiologen och endokrinologen

I klinisk praxis måste läkare av olika specialiteter ofta ta itu med problemet med att förskriva läkemedel som inte bara har hög effektivitet utan också ett stort antal biverkningar som kan komplicera underliggande sjukdomar.

I klinisk praxis måste läkare av olika specialiteter ofta ta itu med problemet med att förskriva läkemedel som inte bara har hög effektivitet utan också ett stort antal biverkningar som kan komplicera underliggande sjukdomar. Dessa läkemedel innefattar amiodaron, som upptar en ledande plats vid behandling av potentiellt maligna och maligna former av ventrikulär arytmier, men har ett brett spektrum av effekter på sköldkörteln.

Amiodarone, ett antiarytmiskt läkemedel av klass III, upptäcktes av Tondeur och Binon 1960 och har sedan länge använts i kardiologipraxis. Användningsfrekvensen når 24,1% av det totala antalet recept för antiarytmiska läkemedel.

I grunden används läkemedlet för att behandla maligna former av ventrikulär och supraventrikulär arytmier, paroxysmal supraventrikulär takykardi, förmaksflimmer, som är eldfast mot terapi med andra antiarytmiska läkemedel och åtföljs av hög risk för plötslig hjärtdöd.

En metaanalys av 13 multicenterstudier om primärt förebyggande av plötslig död hos patienter som har haft hjärtinfarkt eller har kronisk cirkulationssvikt har visat förmågan hos amiodaron att minska inte bara arytmisk, men också övergripande dödlighet.

Eftersom amiodaron inte har en uttalad negativ inotropisk effekt på myokardiet, har dess användning visat sig i hjärtrytmstörningar hos patienter med hjärtsvikt. Det är också det valfria verktyget för behandling och förebyggande av arytmier hos patienter med Wolff-Parkinson-White syndrom.

Förutom den antiarytmiska effekten hos ett antal patienter påverkar läkemedlet funktionen av sköldkörteln, vilket orsakar tyrotoxikos eller hypotyroidism. Under ett antal år var dessa förändringar en av anledningarna till att avbryta eller vägra använda amiodaron, trots att läkemedlet var föreskrivet av hälsoskäl. Löpande forskning i denna riktning har gjort det möjligt att ändra syn på problemet och utveckla nya metoder för diagnos och behandling av dessa sjukdomar.

Virkningsmekanismen för amiodaron

Läkemedlet är ett jodat, fettlösligt derivat av bensofuran, som strukturellt liknar tyroxin. Läkemedlet består av 37,5% jod, cirka 10% av molekylerna genomgår deiodinering dagligen. Det höga innehållet av jod i amiodaron anses vara en av orsakerna till sköldkörtelns dysfunktion. Hos patienter som tar amiodaron ökar nivån av oorganiskt jod i urinen och plasma 40 gånger. Läkemedlet tränger in i många organ och vävnader: i lever, lungor, sköldkörteln, myokard, men mest av allt ackumuleras det i fettvävnad. Halveringstiden för amiodaron varierar från 30 dagar till 5 månader.

Funktionsmekanismen för amiodaron på sköldkörteln

Det har visats att en minskning av TK-nivån observeras hos 1/3 av patienterna under behandling med amiodaron, en ökning av nivån av total och fri thyroxin (T4), reversiv (inaktiv) triiodothyronin (TK). Detta beror på undertryckandet av aktiviteten av 5-deiodinas typ I, som bryter mot omvandlingen av T4 till T3 i perifera vävnader, speciellt i levern. Undertryck av aktiviteten av 5-deiodinas kan kvarstå i flera månader efter det att läkemedlet avbrutits. Dessutom minskar läkemedlet penetrationen av sköldkörtelhormoner i cellerna i perifera vävnader. I slutändan bidrar båda mekanismerna till utvecklingen av en godartad form av eutyroid hypertyroxinemi, med en förhöjd nivå av total och fri T4, pTZ, normal eller subnormal TK. Trots den förhöjda nivån av CV T4 [14,7; 23,2] visar patienter inga tecken på tyrotoxikos (bild 1).

Euthyroid hyperthyroxinemi kräver ingen medicinsk korrigering och diagnosen tyrotoxikos bör inte baseras på detektering av förhöjt tyroxin enbart hos patienter som får amiodaron. Enligt vår data leder utvecklingen av eutyroid hypertyroxinemi inte till förlusten av antiarytmisk effekt av amiodaron och återkommande tidigare hjärtritmatiska störningar. Patienterna bör förbli under dynamisk observation med periodisk övervakning av sköldkörtelns funktionella tillstånd.

Under behandling med amiodaron kan ett antal patienter uppleva en förändring av TSH-nivåerna i serum utan kliniska manifestationer av sköldkörtelns dysfunktion. Ökad koncentration av TSH hos patienter med klinisk eutyroid beror på både dosen och läkemedlets varaktighet. Så, med ett dagligt intag av 200-400 mg amiodaron, är nivån av TSH vanligtvis i det normala intervallet. Med en högre dos av läkemedlet kan en ökning av TSH-koncentration uppträda under de första månaderna av administreringen, med en efterföljande återgång till normal (Tabell 1).

Amiodaron minskar känsligheten hos celler, särskilt kardiomyocyter, till sköldkörtelhormoner, vilket leder till "lokal" vävnadshypotyroidism. Utvecklingen av detta tillstånd främjas av interaktionen mellan amiodaron och sköldkörtelhormonreceptorer, en minskning av antalet katekolaminreceptorer och en minskning av effekten av TK på kardiomyocyter.

På cellulär nivå verkar amiodaron som en antagonist av sköldkörtelhormoner. Den mest aktiva metaboliten av amiodaron, dietylamidiodaron (DEA), fungerar som en konkurrerande hämmare för tillsatsen av trijodtyronin till a-1-T3-receptorn och som en icke-konkurrerande hämmare av p-1-TZ-receptorn. Deas verkan beror på dess koncentration i olika vävnader. Vid låga koncentrationer kan DEA fungera som agonist för TK-verkan och endast i höga koncentrationer, som en antagonist av TZ. Det är känt att a-1-TZ-receptorer huvudsakligen finns i hjärt- och skelettmusklerna, medan p-1-TZ-receptorer dominerar i lever, njurar och hjärnor. Därför, med tillräcklig koncentration verkar amiodaron som en konkurrerande hämmare av T3, vilket medför utveckling av "lokal" hypothyroidism i hjärtmuskeln. Dessutom har senaste studier visat att amiodaron orsakar en mutation av T3-nukleärreceptorgenen.

Att minska penetrationen av T3 till kardiomyocyter har en antiarytmisk effekt på grund av en förändring i uttrycket av jonkanalernas gener och andra funktionella proteiner. Amiodaron påverkar jonkanalerna direkt, oavsett dess effekt på sköldkörtelhormoner. Det har bevisats experimentellt att amiodaron kan hämma Na-K-ATP-ase. Läkemedlet blockerar flera jonströmmar på membranet av kardiomyocyt: frisättningen av K-joner under repolarisationsfaserna, såväl som inmatningen av Na och Ca-joner.

Förutom ovanstående effekter har amiodaron och dess metabolit DEA en cytotoxisk effekt på sköldkörteln.

Experimentella studier har visat att amiodaron och dess metaboliter orsakar lys av celler i den mänskliga tyrocytlinjen, såväl som icke-sköldkörtelvävnad. Amiodaron har en oberoende, toxisk effekt, förstärkt av jodinnehållet i molekylen, medan dess aktiva metabolit DEA har en högre cytotoxicitet och dess intratyroidkoncentration är högre än för läkemedlet i sig.

Litteraturen diskuterar i stor utsträckning effekten av amiodaron i samband med autoimmuna processer i sköldkörteln. Överskott av jod som frigörs från amiodaron antas resultera i induktion eller manifestation av autoimmuna förändringar i sköldkörteln. De klassiska markörerna för den autoimmuna processen är antikroppar mot thyroglobulin (TG) och peroxidas (TPO). Hos ett antal patienter registreras antikroppar mot peroxidas både i de tidiga stadierna av behandlingen och inom 6 månader. efter avbrytande av läkemedlet. Enligt vissa forskare förklaras detta fenomen av den tidiga toxiska effekten av amiodaron på sköldkörteln, vilket leder till frisättning av autoantigener och den efterföljande utlösningen av immunreaktioner. Å andra sidan visar de flesta individer som får amiodaron inte en ökning av förekomsten av sköldkörtel antikroppar.

Amiodaron-associerad sköldkörtel dysfunktion

I de flesta patienter som tar amiodaron kvarstår eutyroidism. Dock kan vissa patienter utveckla dysfunktion i sköldkörteln.

Förekomsten av hypotyroidism förklaras av ett långt block av organisering av jod och nedsatt syntes av sköldkörtelhormoner (Wolff-Chaikov effekt). Hämning av sköldkörtelreceptorer i vävnader bidrar också till utvecklingen av detta tillstånd.

Enligt moderna begrepp består grunden för patogenesen av en annan sköldkörteldysfunktion - tyrotoxikos, som utvecklas mot bakgrund av amiodaron - består av 2 huvudmekanismer som leder till bildandet av 2 varianter av amiodaronassocierad thyrotoxikos (Amat):

  • amiodaron-associerad tyrotoxikos typ I, orsakad av en ökning av syntesen av sköldkörtelhormoner i befintliga autonomi zoner i körteln under inverkan av jod som frigörs från läkemedlet. Amat typ I utvecklas huvudsakligen hos individer med en underliggande patologi av sköldkörteln, inklusive nodular goiter, autonomi eller diffus giftig goiter;
  • amiodaron-associerad tyrotoxikos typ II, som beskrivs hos patienter utan tidigare eller samtidiga sjukdomar i sköldkörteln och associerad med utvecklingen av destruktiva processer orsakade av själva amiodarons verkan, och inte bara jod (dvs en form av thyroidit-läkemedel).

Kliniska egenskaper och behandling av sköldkörtelfunktion med amiodaron

Amiodaron-associerad hypotyroidism. Förekomsten av hypotyroidism med amiodaronintag varierar från 6% i länder med lågt jodintag till 13% med högt jodintag.

Hypotyroidism förekommer oftast hos äldre människor och kvinnor som är mest mottagliga för utveckling av hypotyreoidism (könsförhållande 1,5: 1).

Enligt vår studie, hos patienter med amiodaron-associerad hypotyroidism, upptäcktes organisk patologi av sköldkörteln hos 70,8% av fallen (främst autoimmun thyroidit) (figur 2).

I den kliniska bilden finns det klassiska tecken på hypothyroidism: trötthet, torr hud, chilliness, förstoppning, sömnighet, försämrad uppmärksamhet, ödemsyndrom, bradyarytmi etc. HDL och minskad HDL), minnesförlust, depression.

Diagnos av detta tillstånd är baserat på bestämning av en reducerad nivå av fri T4 och förhöjd TSH (vanligtvis> 10mU / l) eller en normal nivå av fri T4 med en ökad nivå av TSH med en subklinisk variant av kursen. T3-nivån är inte en tillförlitlig indikator eftersom hypotyroidism kan ligga inom det normala intervallet eller till och med något ökat som ett resultat av kompensatorisk deiodinering av T4 i den biologiskt aktiva T3.

Behandling av amiodaron-associerad hypotyroidism. Amiodaroninducerad hypotyreoidism kan behandlas på två sätt: antingen avbryta amiodaron eller välj sköldkörtelhormonersättningsterapi. Efter avskaffandet av amiodaron återställs eutyroidism vanligtvis, men det kan ta månader på grund av den långa perioden av drogmissbruk. Ofta är det i praktiken inte möjligt att avskaffa amiodaron eftersom läkemedlet används av hälsoskäl, särskilt för behandling av svåra ventrikulära takyarytmier. I sådana fall fortsätter behandlingen med amiodaron. Patienterna tilldelas L-tyroxin. Nivån av TSH minskar vanligtvis till den övre gränsen för normal. Det rekommenderas att starta sköldkörtelhormonersättningsterapi med minimidoser på 12,5-25 μg / dag med en gradvis ökning av den under kontroll av TSH med ett intervall på 4-6 veckor. för att uppnå effekten, samtidigt som det inte tillåter dekompensering av hjärtpatologi eller utveckling av arytmi. I fall av subklinisk hypotyroidism löses frågan om substitutionsbehandling individuellt. Syftet med L-tyroxin kan indikeras med en samtidig lipidprofilstörning, depression, höjning av TSH-nivåer med mer än 10 IE / L, och den minsta effektiva dosen justeras för att korrigera de identifierade störningarna. Patienten bör förbli under observation för att bedöma tillståndet hos tillståndet under behandlingen under de första 6 veckorna och därefter var tredje månad. I avsaknad av förändringar i laboratorieparametrarna för lipidspektret och kliniska symptom, avbryts läkemedlet.

Amiodaron-associerad tyrotoxikos. Enligt statistiken utvecklas Amat i 2-12% av fallen med konstant användning av läkemedlet. Vissa studier har visat att prevalensen varierar med jodintag i livsmedel. AmAt befolkning råder i områden med lågt jodintag (till exempel Centrala Europa) och är sällsynt i områden där mat är mättad med jod (till exempel Nordamerika, Storbritannien).

Enligt våra uppgifter, hos patienter med Amat, som bodde i lung- och måttlig jodbrist (Moskva och Moskva), var det enskilda personer med en förändrad sköldkörteln (61%), främst med nodular goiter och en autoimmun sköldkörteln (figur 3).

Frekvensen av tyrotoxikos beror inte på den dagliga och kumulativa dosen av amiodaron. Det bör noteras att mellan läkemedlets början och utvecklingen av tyrotoxikos kan ta lång tid (upp till 3 år). Dessutom uppstår fall av detta tillstånd flera månader efter det att avskrivningen av amiodaron har beskrivits.

Kliniska egenskaper hos Amat bestäms av det faktum att detta tillstånd huvudsakligen utvecklas hos äldre. De vanliga symptomen på tyrotoxikos - goiter, viktminskning, svettning och tremor i fingrarna - kan vara milda eller frånvarande. Den kliniska bilden domineras av kardiovaskulära och psykiska störningar. Kardiala effekter av ett överskott av sköldkörtelhormoner, såsom försämring av samtidiga former av arytmier och en ökning av IHD-attacker, utgör en allvarlig fara. Överkänslighet mot adrenerg stimulering vid tyrotoxikos kan öka incidensen av ventrikulära arytmier, särskilt hos patienter med tidigare hjärtsjukdom.

Den toxiska effekten av sköldkörtelhormoner på centrala nervsystemet leder till utvecklingen av tyrotoxisk encefalopati, vilket uppenbaras av nervös excitabilitet, känslomässig labilitet och sömnstörning. Men hos äldre patienter dominerar motsatta tecken som regel: mental retardation, apati, brist på aptit, svaghet, svaghet, depression, vilket kan göra det svårt att diagnostisera Amat.

Differentiell diagnos av Amat I och Amat II typer

Det är viktigt för kliniken att differentiera två former av AMAT för att välja rätt taktik för hantering av patienter.

Som nämnts ovan utvecklar AmAT typ I mot bakgrund av befintliga eller tidigare sköldkörtelsjukdomar. Förutom förändringar i hormonspektret och bestämning av ökad titer av antityroidantikroppar (i fall av diffus giftig goiter) kännetecknas Amat typ I av normal eller, mycket mindre, minskad infångning av radioaktivt läkemedel, med ultraljuds tecken på nodular goiter eller autoimmun goiter med normalt eller ökat blodflöde.

Amat typ II utvecklas på bakgrund av en intakt körtel. Den huvudsakliga kliniska egenskapen hos dessa former är den plötsliga utvecklingen och svårighetsgraden av tyrotoxikos, inklusive utvecklingen av smärtformer som kliniskt liknar subakut sköldkörtelbete. I studien med radioaktivt jod finns en minskning av ackumuleringen av läkemedlet i körteln. I sköldkörtelns biopsi, erhållen genom fina nålbiopsi eller efter operation, finns ett stort antal kolloider, infiltrering av makrofager, förstörelse av tyrocyter. Ofta saknas eller minskar blodflödet i sköldkörteln, vilket bestäms av Doppler-ultraljud.

Rollen av förhöjda koncentrationer av IL-6 som en markör för detta tillstånd diskuteras men i vår studie fann vi inga signifikanta skillnader i nivån av IL-6 och en indirekt indikator på aktiviteten av IL-6-C-reaktivt protein hos personer med AAT typ I och II och patienter med autoimmun tyreotoxikos.

Förutom dessa 2 former i praktiken av kliniken kan det finnas blandade varianter av förloppet av denna komplikation med särdrag hos AmAT I och II typer.

Hos patienter med destruktiv tyrotoxik kan hypotyreoidism senare utvecklas på grund av amiodarons verkan. Sammanfattning av skillnaderna mellan de två formulären presenteras i tabell 2.

Den huvudsakliga och tidigaste manifestationen av amiodaron-associerad tyrotoxikos i vår forskning var i alla fall förlusten av den antiarytmiska effekten av amiodaron. Hos patienter med paroxysmal ventrikulär takykardi vid förmaksfibrillering noterades återkommande hjärtrytmstörningar. Hos patienter med ventrikulär extrasystol iakttogs resultaten av den dagliga övervakningen av EKG en ökning av det totala antalet parrerade ventrikulära extrasystoler och körningar av ventrikulär takykardi med 61,7, 83,5 respektive 85% jämfört med de frekvenser som registrerats före utvecklingen av tyrotoxikos.

Behandling av amiodaronassocierad thyrotoxikos. Till skillnad från hypotyreoidism, som är relativt lätt att behandla med sköldkörtelhormonersättningsterapi, innebär kompensation för tyrotoxikos många svårigheter och kräver individuellt tillvägagångssätt i varje enskilt fall.

Hos patienter med mild tyrotoxik elimineras en initialt oförändrad sköldkörtel och en liten goiter, tyrotoxikos efter avbrytande av läkemedlet. Tvärtom, hos patienter med tidigare sköldkörtelsjukdomar, går tyrotoxikos vanligen inte bort utan behandling, även flera månader efter avslutad amiodaronbehandling.

Annullering av amiodaron är endast möjlig i de fall då hjärtrytmstörningar inte är livshotande och kan jämföras med alternativa antiarytmiska läkemedel.

Thionamider, propyltiuracil, höga doser glukokortikoider, plasmaferes, kirurgisk behandling används för att behandla tyrotoxikos. Utomlands använder en konkurrerande hämmare av jodupptagning av sköldkörteln - kaliumperklorat.

För att kompensera för tyrotoxikos krävs stora doser av antityroid-läkemedel (till exempel metizol 40-60 mg eller propitsil 300-600 mg) för att hämma syntesen av hormoner. Det kan ta 6-12 veckor att normalisera nivån på fri T4. och mer. Långvarig behandling med höga doser av thyreostatika är vanligtvis nödvändigt för patienter som fortsätter att få amiodaron av hälsoskäl. Vissa forskare föredrar att fortsätta behandlingen med underhållsdoser av thyreostatika för att upprätthålla ett fullständigt eller partiellt block av sköldkörtelhormonsyntes under hela amiodaronperioden. Om hypothyroidism utvecklas tillsätts L-tyroxin till behandlingen.

En av de viktigaste fakta i patogenesen av Amat II, speciellt hos individer utan tidigare förändringar i sköldkörteln, är utvecklingen av destruktiv tyreoidit och frisättningen av tidigare syntetiserade hormoner i blodet. I en sådan situation föreslås att använda glukokortikoider. Prednisolon är ordinerad i en dos av 30-40 mg / dag. Behandlingsförloppet kan vara upp till 3 månader, vilket beskrivs är fall av återkomst av tyrotoxikosymtom i ett försök att minska dosen av läkemedlet.

Vid utveckling av hypotyroidism hos patienter som genomgår Amat II-typ tillsätts L-tyroxin till behandlingen. Enligt indikationerna för behandling tillsätts propranolol och andra symptomatiska medel.

I allvarlig grad av amiodaronassocierad thyrotoxikos (vanligtvis med en kombination av 2 former) används en kombination av tionamid och glukokortikoid. Hos vissa patienter kan kombinationsterapi vara ineffektiv, vilket kräver kirurgisk ingrepp. Kirurgisk behandling utförs vanligtvis om det är omöjligt att uppnå kompensation av sjukdomen efter en lång (ca 6 månader) behandling med läkemedelsbehandling eller när en kombination av amiodaronassocierad thyrotoxikos och nodular goiter. Trots risken för tyrotoxisk kris under anestesi och kirurgi har världen erfarenhet av att behandla sådana patienter, vilket visar att subtotal resektion av sköldkörteln gör det möjligt att snabbt uppnå remission av tyrotoxikos och fortsätta antiarytmisk behandling. I extremt allvarligt tillstånd används plasmaferes.

Radioaktivt jod är vanligtvis inte effektivt vid behandling av patienter med Amat, eftersom en hög koncentration av jod förhindrar tillräcklig absorption av radioisotopen av sköldkörteln. Dessutom kan det leda till ökad tyrotoxikos som ett resultat av frisättning av hormoner. I områden med en jodbrist på gränsenivå kan patienter med diffus eller nodular goiter, som har en normal eller ökad absorption av radioisotop, trots att amiodaron får reagera på radioaktiv jodbehandling.

Som nämnts ovan föreskrivs amiodaron för svåra livshotande arytmier, ofta eldfasta mot en annan behandling. Att avbryta ett läkemedel i en sådan situation kan vara oacceptabelt av hälsoskäl. Därför, om det är omöjligt att sluta att ta antiarytmika, är det i medicinsk praxis utfört ersättning för tyrotoxikos mot bakgrund av pågående behandling med amiodaron. Eftersom läkemedlet och dess metabolit DEA orsakar utvecklingen av "lokal hypothyroidism", paradoxalt skyddar den hjärtat mot effekten av alltför stora sköldkörtelhormoner. Därför kan uttag av läkemedlet förbättra den toxiska effekten av sköldkörtelhormoner på hjärtat. Litteraturen beskriver fall av framgångsrik hantering av patienter med tyrotoxikos utan att amiodaron avbryts. Därför bör beslutet att ändra det antiarytmiska läkemedlet i sin tur göras individuellt, gemensamt av en kardiolog och en endokrinolog. Ett antal författare föreslår att även i fall där läkemedelsuttag är planerat bör patienter ta amiodaron tills tyrotoxikos kompenseras fullt ut.

Övervakning av sköldkörtelfunktionen

Alla patienter som är schemalagda för utnämning av amiodaron, är det nödvändigt att undersöka funktionell tillstånd hos sköldkörteln och dess struktur. Detta gör det inte bara möjligt att upptäcka förekomst av sköldkörtelpatologi, men också för att förutse den möjliga utvecklingen av tyrotoxikos eller hypotyreoidism efter starten av behandlingen.

Planen för att undersöka sköldkörteln innan du förskrivar läkemedlet innefattar: bestämning av TSH; bestämning av fri T4 vid en modifierad nivå av TSH; Ultraljud av sköldkörteln; bestämning av antikroppsnivåerna för TPO; sköldkörtelscintigrafi - om autonomi misstänks (minskning av TSH-nivå, närvaro av nodulär / multinodulär goiter); punktera biopsi av sköldkörteln (i närvaro av noder, misstänkt neoplasma).

Förekomsten av antikroppar mot TPO ökar risken för att utveckla amiodaronassocierad hypotyreoidism hos patienter med autoimmun sköldkörtel, särskilt under det första behandlingsåret.

Upprepad bestämning av nivån svT4, TSH kan upprepas efter 3 månader. från början av behandlingen, och sedan var sjätte månad. Med normala indikatorer utförs övervakning på TSH-nivå 1-2 gånger om året, särskilt hos patienter med förändrad sköldkörtel.

Vid en sköldkörtelkirurgi, före behandling eller dess utveckling under behandling med läkemedlet, genomförs behandlingen enligt ovanstående rekommendationer.

Minns att utseende av refraktitet mot antiarytmisk behandling kan vara ett tidigt tecken på manifestationen av amiodaron-associerad thyrotoxikos.

Amiodaron är överlägset det effektivaste och mest använda läkemedlet för behandling och förebyggande av livshotande ventrikelarytmier och olika andra former av hjärtarytmi. Men som alla farmakologiska läkemedel kan det orsaka biverkningar från olika organ och vävnader vilket komplicerar användningen. En av de vanligaste sådana effekterna är ett brott mot sköldkörtelns funktionella tillstånd på grund av läkemedlets farmakologiska egenskaper - ett högt innehåll av jod i dess molekyl.

Bland äldre patienter som får amiodaron är subklinisk hypotyroidism och tyrotoxikos vanliga. Förekomsten av samtidig behandling av sköldkörteln är en absolut riskfaktor för överträdelsen av dess funktion. Utvecklingen av tyrotoxikos kan åtföljas av en förlust av amiodarons antiarytmiska aktivitet och leda till återkommande hjärtrytmier. Försämringen av den tidigare arytmins förlopp, den partiella förlusten av läkemedlets antiarytmiska aktivitet bör varna kardiologen och rikta sin sökning för att ta reda på den möjliga endokrina orsaken till behandlingsfel.

Utvecklingen av subklinisk hypotyroidism hos patienter som får amiodaron fortsätter utan förlust av läkemedlets antiarytmiska aktivitet, men kan åtföljas av dyslipidemi med en ökning av total kolesterol och LDL-kolesterol. I sådana fall kan utbytesbehandling med L-tyroxin förbättra lipidspektrumets prestanda.

För att förebygga och förutsäga eventuella komplikationer av sköldkörteln, ska patienter som är schemalagda för behandling med amiodaron hänvisas till en endokrinolog för att klargöra sköldkörtelns funktionella tillstånd och förekomst av samtidig sköldkörtelpatiologi. I framtiden, på bakgrund av att ta drogen, är det nödvändigt att undersöka funktionen av sköldkörteln åtminstone 1 gång om 6 månader. och alltid med försämringen av arytmiens lopp enligt den föreslagna algoritmen. Detektion av tyrotoxikos är en indikation på utnämning av thyreostatisk behandling. Med ineffektiviteten av thyrostatisk monoterapi tillsätts glukoamiotikoider till behandlingen. Det rekommenderas att behandla tyrotoxikos i minst 2 år. I de fall då läkemedelsbehandling inte är möjlig är det nödvändigt att överväga frågan om kirurgisk behandling.

Vid utveckling av öppen hypotyroidism ordineras L-tyroxin under kontroll av TSH-nivån. Hos äldre patienter med subklinisk hypotyroidism rekommenderas substitutionsbehandling med L-thyroxin, om TSH-nivån är över 10 IE / L. Om TSH-nivån inte överstiger 10 IE / l, är den relativa indikationen för utseende av L-thyroxin med användning av den minsta effektiva dosen och god tolerans för läkemedlet närvaron av goiter och dyslipidemi. I andra fall utförs en dynamisk observation med bestämning av TSH 1 gång om 6 månader. och ultraljud av sköldkörteln 1 gång per år.

I de fall då amiodaron är föreskriven för primär eller sekundär förebyggande av dödlig ventrikelarytmi eller när läkemedelsavdrag är omöjligt av andra skäl, utförs kompensation för tyrotoxikos och hypotyroidersättningsterapi mot bakgrund av fortsatt administrering av amiodaron. Frågan om avbrytande eller fortsättning av behandling med amiodaron bör bestämmas individuellt för varje patient tillsammans av en kardiolog och en endokrinolog. Klinisk erfarenhet visar att valet i de flesta fall görs till förmån för fortsatt behandling.

N. Yu. Sviridenko, MD
N. M. Platonova, kandidat för medicinsk vetenskap
N.V. Mlashenko
S.P. Golitsin, MD, Professor
S. A. Bokalov, kandidat för medicinsk vetenskap
S. E. Serdyuk
Endokrinologiska Forskningscentret RAMS, Moskva
Institutionen för klinisk kardiologi. A. L. Myasnikova, Moskva

Ytterligare Artiklar Om Sköldkörteln

I anatomisk terminologi är ordet "hals" frånvarande, men trots detta används denna benämning vanligen. Strukturen i den mänskliga halsen innefattar struphuvudet, svampen, luftröret, många viktiga system passerar genom det, inklusive halspulsåder och olika nerver.

Kroppen av kvinnor och män är ordnad på ett sådant sätt att rätt arbete beror på hormonbalansen som reproduktionssystemet producerar. Således är de en integrerad del av kvinnornas hälsa och det balanserade arbetet.

Palatinmassiler är kluster av lymfoid vävnad som finns i munnen och nasofarynxen, som spelar en skyddande roll som är ett funktionellt element i immunsystemet.